导读：你是否意识到，肿瘤内部的“缺氧环境”可能激活人体潜伏的“远古病毒”，成为免疫系统对抗癌症的秘密武器？最近在《CELL》杂志上的一项研究颠覆了传统认知，揭示低氧诱导因子（HIF）如何调控内源性逆转录病毒（ERVs），为癌症免疫治疗开辟了新路径！

研究背景

HIF（低氧诱导因子）：在肿瘤微环境（TME）中，低氧通过稳定HIF-1α/2α驱动肿瘤进展、代谢重编程和免疫逃逸。

内源性逆转录病毒（ERVs）：人类基因组中残留的逆转录病毒序列（约8%），通常被表观沉默，但在癌症中可能被重新激活，产生病毒样蛋白或RNA。这可能触发天然免疫反应（如通过cGAS-STING通路）。

研究概览

核心发现

HIF调控ERVs的初步验证与系统鉴定

研究者通过多组学实验发现，HIF2α通过表观遗传调控（如DNA甲基化）激活内源性逆转录病毒（ERVs）的表达，且pVHL通过泛素化降解抑制HIF2α的活性。

为系统寻找人类HIF2α应答性的ERV，研究团队针对不同的786-O细胞组别进行了RNA-seq和qPCR验证。这些组别包括通过VHL恢复HIF2α降解的786-O(VHL)、直接抑制HIF2α功能的PT2399处理（HIF2抑制剂）、以及通过CRISPR工具敲除HIF2α的细胞系。

结果显示，HIF2α调控的ERVs在患者肿瘤样本中普遍存在，且与HIF2通路活性正相关。

HIF2α直接结合并调控ERVs

研究通过ChIP-seq和PRO-seq技术，从表观遗传和转录层面确认HIF2α直接结合ERV基因组区域并调控其转录。

ERVs可翻译为HLA结合肽段

研究团队还利用多核糖体测序（Polysome-seq）与质谱分析，鉴定出HIF2α调控的ERVs可翻译为HLA I类分子呈递的肽段。相关分析发现，有26个ERV的翻译活性受pVHL抑制，证明与HIF2α相关的这些ERVs的重要性。

ERVs在癌细胞中特异性表达

通过单细胞测序（scATAC-seq、scRNA-seq）发现，HIF调控的ERVs在肾癌细胞中高表达，相较于免疫细胞则显著更高。研究还通过CA9和PTPRC验证了不同细胞类型的特异性。

肾癌样本中的ERV肽段免疫原性

在11例晚期肾癌患者的肿瘤样本中，研究者鉴定出22个ERV来源的HLA结合肽段，并进一步验证其免疫原性。

ERV肽段在免疫治疗中的临床相关性

分析表明，接受免疫检查点抑制剂（ICI）或异体干细胞移植（allo-SCT）的肾癌患者中，ERV反应性T细胞与治疗响应显著相关。

总的来看，这项研究为肿瘤免疫治疗提供了新的视角，也让我们看到了尊龙凯时在生物医疗领域的重要性和潜力。想了解更多信息，请随时联系我们！