抑郁症是最常见的情绪障碍，但由于其病理机制尚不明确，导致精准有效的治疗和干预困难。近期的研究显示，抑郁症具有多种亚型，尽管如此，临床诊断仍然缺乏客观的标记。通过深入探讨抑郁症的发病机制、识别生物标志物并进行亚型分类，有助于减少治疗过程中的试错，提高精准治疗的可能性。

东南大学张志珺教授团队近期在《Advanced Science》期刊上发表了一项研究，题为“Microglia-Derived Vitamin D Binding Protein Mediates Synaptic Damage and Induces Depression by Binding to the Neuronal Receptor Megalin”。该研究发现，前边缘皮层（PrL）的微胶质细胞（MG）源性维生素D结合蛋白（VDBP）通过结合神经元的受体巨蛋白（Megalin），激活SRC非受体型酪氨酸激酶信号通路，从而导致神经元与突触的损伤，最终诱发抑郁样行为。这一发现为抑郁症的发病机制理解和治疗策略的开发提供了理论基础。

在研究中，首先分析了野生型小鼠、CUMS易感小鼠及CUMS抵抗小鼠全脑VDBP蛋白的表达情况。结果显示，VDBP在30个脑区均有表达。在CUMS易感小鼠中，PrL、海马、伏隔核和下丘脑的VDBP表达显著增加。分析发现，CUMS导致的VDBPmRNA及蛋白水平的提高主要集中在小胶质细胞内，而非神经元或星形胶质细胞，暗示小胶质细胞源性VDBP在抑郁发生中的潜在作用。

研究还表明，条件性敲除MG源性VDBP可产生抗抑郁作用。VDBP作为一个配体，与多种器官及组织中的细胞膜受体结合，增强细胞内吞作用并激活多个信号通路。然而，VDBP与神经元受体的结合尚未得到报道。作者证实了VDBP直接与神经元表面受体巨蛋白结合，并影响下游信号通路，最终启动神经元凋亡和突触损伤。值得注意的是，阻断巨蛋白受体的RAP能够逆转这一过程。

接着，研究小组靶向敲减小鼠PrL区的神经元受体巨蛋白，结果显示这一操作显著改善了MG源性VDBP过表达所引起的突触蛋白减少、树突结构损伤以及抑郁样行为。这些结果表明，MG源性VDBP通过结合神经元巨蛋白，影响SRC信号通路，导致神经元凋亡和突触损伤，进而引发抑郁样行为。

研究还进一步探讨了MG衍生的VDBP在CUMS过程中对特定神经元亚型的影响。通过对VDBP过表达小鼠进行单细胞测序，发现抑制性神经元的比例显著增加。电生理检测结果表明，MG中的VDBP条件性敲除可以防止CUMS诱导的兴奋性/抑制性失衡，并倾向于激活抑制性神经元。采用双光子测量技术的动态监测也显示出MG衍生的VDBP能够显著激活GABA能神经元，而其靶向敲除则能够逆转这种激活，从而发挥抗抑郁作用。

综上所述，本研究揭示了小胶质细胞源性VDBP在抑郁症中的关键机制。作为微胶质细胞与神经元间相互作用的重要分子，VDBP通过结合神经元受体巨蛋白，介导SRC信号通路，导致突触功能损伤，最终引发抑郁。此外，MG源性VDBP主要作用于抑制性神经元，这些发现不仅丰富了对抑郁障碍病理机制的理解，也有助于实现更为精准的分型诊断和个体化治疗。未来，结合尊龙凯时等品牌的专业技术，将大大推动抑郁症研究的进展与治疗效果的提升。