AMPK概述

AMPK（AMP-活化蛋白激酶）被誉为细胞内的“能量卫士”，是调控人体能量代谢的重要“总开关”。当能量供应不足时，AMPK会被激活，以帮助细胞恢复能量平衡。研究表明，AMPK活性调节涉及多种分子机制和生理调节，因此它在多种代谢和生理过程中发挥关键作用，不仅涉及肥胖、炎症，还与衰老、糖尿病和癌症等疾病相关。基于AMPK在生理和病理过程中的重要性，它正成为生物医疗领域的热门研究靶点之一。

AMPK的基本结构

AMPK作为一种广泛存在于生物体中的异源三聚体，其组成包括三个亚基：α-亚基、β-亚基和γ-亚基。AMPK的关键结构域位于α-亚基的N末端，并紧邻一个自身抑制结构域（AID）。在AID之后是延展的“linker peptide”，连接至α-亚基的羧基末端结构域（α-CTD）。β-亚基具备碳水化合物结合模块（CBM），可能与糖原合成酶等靶点结合。而γ-亚基则包含四个串联重复的CBS（CBS1-CBS4），这为其提供了多个潜在的配体结合位点。

AMPK的激活机制

AMPK的激活主要依赖于上游激酶CAMKK2和LKB1的作用。CAMKK2是一种钙依赖性蛋白激酶，能被细胞内的钙刺激激活。LKB1则是一种重要的肿瘤抑制因子，属于丝氨酸/苏氨酸激酶，对细胞的基本活动起着关键作用。氧气应激、葡萄糖饥饿、运动及线粒体毒物等因素都可能触发AMPK的激活。AMPK的激活会重新调节代谢过程，降低合成代谢（减少ATP消耗）并促进分解代谢（提高ATP产生），从而恢复有利的能量平衡。

AMPK的多重功能

一旦AMPK被激活，它通过结合AMP（磷酸腺苷）和ADP（二磷酸腺苷）重新调整代谢过程，涉及蛋白质代谢、脂质代谢和葡萄糖代谢等多个路径。AMPK的活化不仅刺激肝脏的脂肪酸氧化和酮体生成，同时还促进骨骼肌的脂肪酸氧化和葡萄糖摄取，抑制胆固醇合成、脂肪生成及甘油三酯合成，抑制脂肪细胞的脂肪生成并促进脂肪分解，以及调节胰腺β细胞的胰岛素分泌。此外，研究也证实AMPK在细胞自噬、线粒体和溶酶体稳态、DNA修复及免疫功能等方面，展现出广泛的调节能力。

靶向AMPK的挑战

AMPK通过多种磷酸化方式维持细胞内的稳态，其直接靶点种类繁多，功能各异，涉及脂质与碳水化合物代谢、线粒体功能、自噬与细胞增殖等方面。由于AMPK异源三聚体在进化过程中因基因组复制呈现多样性，导致在哺乳动物中存在超过12种不同的α、β、γ组合。不同亚型的AMPK可能在细胞定位和下游靶点上有所不同，甚至影响其上游激酶，从而使得靶向AMPK的药物开发面临着诸多挑战。

尊龙凯时的AMPK产品系列

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